皓元新闻

2026年，口服环肽在四个月内连续跨越商业化节点。3月，强生与Protagonist Therapeutics共同发现的IL-23受体靶向口服肽ICOTYDE™（icotrokinra）获美国FDA批准，用于中重度斑块状银屑病；7月，默沙东口服大环肽PCSK9抑制剂LIPFENDRA®（enlicitide）获批。两款产品分别进入免疫与心血管长期治疗市场，表明口服环肽并非只适用于单一靶点或适应症，而有望成为可复制、可拓展的技术路径。

长期以来，多肽药物面临高活性、高稳定性与便捷给药难以兼得的挑战。环化通过共价连接锁定肽链构象，在小分子和大分子之间形成高度可设计的化学空间。随着mRNA展示、计算设计、非天然氨基酸化学及规模化合成工艺成熟，两款口服产品的相继上市进一步证明：环肽既能以较大的结合界面实现高亲和力和选择性，也可能突破稳定性与口服暴露限制，正从天然产物衍生药物走向可编程、可产业化的新一代药物平台。

01 从线性到多环

构象约束如何改变多肽的成药命运？

环肽是指肽链通过一个或多个共价连接形成闭合环状结构的多肽。成环可以发生在N端与C端之间，也可以由端基与侧链、两条侧链，或多个连接位点共同完成。常见环肽的分子量约为500–3000 Da，整体尺寸介于经典小分子和抗体等生物大分子之间。

与线性肽相比，环化的优势体现在三个层面：

• 降低熵损失：减少分子构象自由度，使其更易以预组织构象与靶点结合；
• 提高稳定性：封闭末端或遮蔽酶切位点，增强抗蛋白水解能力；
• 改善药代性质：重新分配分子表面极性与疏水性，使部分分子具备跨膜乃至口服暴露的可能。

换言之，环肽并非简单地把肽链弯成一个圈，而是在稳定性、亲和力、选择性和药代性质之间重新做工程化平衡。

这也解释了环肽最受关注的应用场景——蛋白-蛋白相互作用（PPI）和其他传统意义上的难成药靶点。小分子往往需要清晰、较深的结合口袋，抗体虽能覆盖较大的作用界面，却通常难以进入细胞。环肽拥有比小分子更大的接触面积，又比抗体更紧凑，因而有机会占据二者之间的能力空档。

但成环并不自动等于成药。刚性过高可能使分子无法适配靶点，过度疏水会损害溶解度，极性过高又会阻碍跨膜；二硫键可能在还原环境中不稳定，复杂多环结构则会推高合成、纯化和分析难度。环肽开发的核心，始终是结构、活性、暴露与可制造性的联动优化。

02 从连接方式到化学类型

环肽不止一种环法

从成环拓扑看，环肽可分为五类：

• 头尾环化（head-to-tail）：N端氨基与C端羧基形成酰胺键，完整封闭主链两端，通常具有较高的整体刚性和抗外肽酶能力，也是目前应用最广、临床验证最充分的方式。
• 头侧链或侧链尾环化（head-to-side chain / side chain-to-tail）：端基与赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等残基侧链连接，可在保留一定主链柔性的同时约束局部构象。
• 侧链-侧链环化（side chain-to-side chain）：典型方式包括二硫键、内酰胺、硫醚及点击化学连接，适合稳定特定二级结构或展示关键药效基团。
• 双环或多环肽：通过两个及以上连接点构建多个环，进一步限制构象，同时可在不同环区分配靶点识别、效应或连接载荷功能。
• 混合型环化：在同一分子中组合多种连接方式，可获得高度预组织结构，但开发和生产复杂度也相应提高

若按构成环的化学键划分，则可分为同肽环（环内全部为标准酰胺键）、异肽环（至少包含一个由侧链参与的非α-酰胺键）和缩酯肽（以一个或多个酯键替代酰胺键）。环孢素A属于同肽环代表；杆菌肽、微囊藻毒素包含异肽连接；罗米地辛等天然产物则展示了更为复杂的环状化学空间。

从产业成熟度看，头尾大环仍是应用最广、临床验证最充分的主流架构；双环和多环结构数量较少，但凭借更强的构象约束与功能分区能力，正成为高选择性靶向和偶联药物的重要创新方向。JMC统计的46,574个环肽相关物质中，大环肽主要集中在约1000–2500 Da，也印证了这一结构格局。

03 修饰不是锦上添花

而是环肽成药性的第二设计层

环化解决了部分构象与稳定性问题，但通常还需要化学修饰进一步改善暴露、选择性和可制造性。

N-甲基化是当前代表性的策略。主链酰胺氮甲基化可减少氢键供体、降低蛋白酶识别，并促进分子形成分子内氢键，从而在一定条件下提高膜通透性和口服生物利用度。JMC数据分析显示，N-甲基化是所统计环肽中最常见的化学修饰，并与口服、静脉和直肠给药均呈较强共现。

引入D-氨基酸及其他非天然氨基酸，可改变局部构象并避开天然蛋白酶的识别，同时扩展侧链化学空间。酰胺-酯替换则通过减少氢键供体、调整极性，帮助部分大环肽跨膜。对于口服分子，设计重点正由越刚越好转向变色龙式构象：分子在水相中暴露极性以维持溶解度，在脂质膜环境中通过分子内氢键暂时隐藏极性，从而兼顾溶解与渗透。

脂化、糖基化和PEG化承担不同的药代优化功能。脂化可增强膜相互作用、白蛋白结合或受体选择性；糖基化有助于提高水溶性、稳定性并调节靶向；PEG化则常用于降低肾清除、延长循环半衰期。对于双环肽药物偶联物（BDC）或放射性核素偶联物，连接臂和偶联位点还要同时考虑载荷释放、血浆稳定性、组织穿透及靶点内化效率。

这些策略并不存在放之四海而皆准的组合。修饰位点每移动一步，都可能改变环化收率、异构体比例、色谱行为和杂质谱。对环肽而言，药物化学优化和CMC开发很难被截然分开：越早把合成路线、纯化能力、分析方法和放大风险纳入设计，越能减少候选物进入开发阶段后的反复。

04 市场空间打开

从单品价值走向平台溢价

环肽创新正在从学术积累转向资产开发：相关专利在2023—2024年超过论文产出，药物方向专利同步快速增长，商业化竞争明显提速。

JMC援引的第三方报告估算，全球环肽市场规模将由2024年的约31.6亿美元增至2032年的53亿美元以上，复合增速约6.5%–6.7%。由于不同报告对天然环肽、订书肽、双环肽偶联物及环状肽抗生素的统计边界并不一致，绝对规模仅宜作为趋势参考；更确定的增长动力来自高价值临床资产、口服技术和偶联平台对研发及生产需求的持续拉动。

环肽的商业价值也不止于单个产品：同一展示或构象设计平台可拓展多个难成药靶点，同一配体还可连接细胞毒载荷、免疫激动模块或放射性核素。平台一旦获得临床验证，后续资产的发现效率、合作价值和供应链需求都可能获得溢价。默沙东的口服大环肽、Protagonist的口服肽平台以及Bicycle Therapeutics的双环肽偶联物，已经形成三条具有代表性的商业路径。

05 适应症版图

肿瘤领跑，感染、免疫与代谢加速跟进

在JMC统计的2020—2025年数据中，肿瘤是环肽研究最集中的治疗领域，感染和炎症性疾病紧随其后；自身免疫、心血管、代谢及神经退行性疾病虽占比较小，但已形成明确的扩展趋势。

肿瘤领域的吸引力来自两个方向。其一，环肽能够识别RAS、MDM2/MDMX、β-catenin–TCF4等传统小分子难以充分覆盖的蛋白界面；其二，短肽体积小、组织穿透快、清除可控，可作为载荷或放射性核素的靶向导航头。Zelenectide pevedotin以Nectin-4双环肽为靶向模块连接细胞毒载荷，正是后一思路的代表。

感染领域拥有万古霉素、杆菌肽、多黏菌素等悠久的环肽药物传统。新一轮创新则更多聚焦耐药菌、病毒关键蛋白界面和天然环肽骨架工程。炎症与自身免疫方向中，补体C3抑制剂、IL-23受体拮抗剂和胃肠道局部作用肽均显示出平台化潜力。

心血管和代谢领域正在成为新的价值高地。PCSK9过去主要由注射型单抗和siRNA药物覆盖，enlicitide的获批证明环肽可用口服方式干预细胞外大界面靶点。其意义在于，环肽不再只是治疗选择较少时的特殊方案，而有机会进入患者基数大、需要长期用药的慢病市场。

06 从管线到产品

2026年成为环肽临床转化的关键年份

截至2026年8月，环肽临床版图中最值得关注的，不是项目数量简单增加，而是多个不同技术路线同时跨越关键节点。

管线进展呈现出三条清晰主线：LIPFENDRA和ICOTYDE先后获批，分别验证了口服环肽进入心血管慢病与免疫疾病长期治疗市场的可行性；每周皮下注射的rusfertide推进注册，则体现了非口服环肽在血液疾病中的差异化价值；双环肽偶联物和胞内PPI抑制剂继续拓展肿瘤边界，但zelenectide pevedotin注册路径的调整也表明，平台优势仍需通过严谨的对照设计、终点选择和获益风险证据兑现。

07 口服环肽突破之后

真正的竞争才刚开始

口服是环肽最具想象力、也最苛刻的战场。多数环肽分子量大、极性表面积高、氢键供受体多，容易受到胃肠道蛋白酶、黏液层、上皮屏障、外排转运体和首过代谢的多重限制。环化虽提高稳定性，却不必然带来吸收。

目前可行的解题方式主要分为三层：

• 第一层 分子设计：N-甲基化、D-氨基酸、酰胺-酯替换、脂化及变色龙构象设计；
• 第二层 制剂与辅料：脂质体系、肠溶包衣、蛋白酶抑制剂和渗透促进剂；
• 第三层 递送装置：胃肠道微针和自定位给药系统。

真正具有临床可行性的方案，通常需要把序列、构象、制剂、剂量和生产成本作为一个整体进行权衡。

enlicitide的成功并不意味着口服门槛已经消失。恰恰相反，它抬高了产业评价标准：未来项目不仅要证明能吸收，还要在食物效应、个体差异、长期安全性、片剂负荷、用药依从性和商业成本上经受慢病市场检验。对于大多数环肽，注射、吸入、眼用、局部或胃肠道限制暴露仍可能是更合理的给药选择。

08 产业化的下一道门槛

从合得出来到稳定放大

随着临床验证提速，环肽竞争正从发现技术向CMC和供应能力延伸。其开发难点包括线性前体聚集、环化与寡聚副反应竞争、二硫键错配、差向异构化、缺失或截短序列，以及产品与杂质物化性质接近导致的纯化挑战。多环肽、订书肽和偶联药物还会进一步增加连接位点、异构体和载荷分布的分析维度。

因此，一个可持续的环肽开发体系需要在早期建立三种能力：

• 工艺选择能力：根据序列、环尺寸和连接方式选择固相、液相或组合工艺，并对环化浓度、保护基正交性和加料顺序进行系统优化；
• 分析表征能力：围绕构型、连接位点和序列完整性建立正交分析方法；
• 协同整合能力：让工艺、分析、质量和放大团队尽早协同，使毫克级活性样品能够平滑过渡到克级、公斤级及GMP生产。

这也是皓元医药持续建设多肽一体化平台的着力点。基于固相与液相多肽合成、Fmoc化学、纯化分析和质量管理能力，皓元可支持3–80个氨基酸的多肽研发，并覆盖毫克至公斤级规模。针对环肽，可提供TATA环化、1–3对二硫键、点击环化、酰胺环、点击与二硫键双环以及订书肽等多种构型的定制合成；同时围绕序列与构型确认、关键杂质识别及工艺相关残留控制开展质量研究，支持候选物从早期筛选、工艺开发与放大走向临床及商业化生产。

当环肽从新颖结构走向真实产品，产业价值将越来越取决于发现端与制造端能否同步迭代。能够把构象设计、特殊氨基酸与连接化学、工艺放大和质量控制串联起来的平台，有助于更快确认候选物是否具备稳定合成、有效纯化和规模化生产的条件，减少项目在开发阶段因工艺问题反复调整。

结语：环肽的窗口期，已经从科学想象进入临床兑现

环肽并不是小分子或抗体的替代品，而是一种补上二者能力空白的独立药物模态。论文与专利的此消彼长、口服PCSK9与IL-23R靶向药物获批、血液疾病项目接近注册，以及双环肽偶联物和放射性配体的扩张，共同说明这个领域正在从证明可以做转向证明可以稳定地做成药。

下一阶段竞争的核心，不只是能否合成环状结构，而是能否围绕特定靶点找到合适的环化拓扑、构象动态和给药方式，并通过可放大、可表征、符合监管要求的工艺体系将设计转化为产品。对于研发企业和供应链伙伴而言，环肽的产业窗口已经打开；但真正的壁垒，才刚刚形成。

参考文献

[1]Thite T, Iyer KA, Jain P, et al. Cyclic Peptides in Modern Drug Discovery: Trends and Therapeutic Directions. J Med Chem. 2026.

[2]Sunny EA, Sadanandan S. Macrocyclic Peptides as Protein-Protein Interaction Modulators: A Review. Org Biomol Chem. 2026.

[3]Hu K, et al. Cyclic Peptide Radiopharmaceuticals: A Concise Review. ChemMedChem. 2026.

[4]Merck. LIPFENDRA (enlicitide) U.S. FDA approval announcement. July 16, 2026.

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[6]Johnson & Johnson. Icotrokinra Phase 2b ANTHEM-UC Week 28 results. October 27, 2025.

[7]Takeda; Protagonist Therapeutics. FDA accepts NDA for rusfertide. March 2, 2026.

[8]Bicycle Therapeutics. Initial Duravelo-2 data at 2026 ASCO. May 21, 2026.

[9]Bicycle Therapeutics. Fourth Quarter and Full Year 2025 business update. March 17, 2026.