【皓元·行研】靶向降解技术缩写词典
01 背景：靶向降解正在重塑药物发现格局
在传统小分子药物开发框架中，靶标可成药性（druggability）高度依赖于蛋白质活性位点的几何可及性与配体结合能力。这一结构性约束将约85%的人类蛋白质组排除在成药范围之外，包括大量转录因子、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）界面及支架蛋白。
靶向降解技术通过催化性事件驱动机制（event-driven pharmacology）从根本上绕开这一限制。其核心设计逻辑不依赖对蛋白活性位点的持续占据，而是以双功能分子招募细胞自身降解机制，催化靶蛋白被完整清除。单次成功的降解事件即可释放降解分子循环利用，实现亚化学计量浓度驱动的持续蛋白清除——这一催化剂效应赋予靶向降解在药效持续性和有效剂量方面的系统性优势。
2026年5月1日，全球首款PROTAC药物ARV-471（vepdegestrant）上市，标志着靶向降解领域正式迈入产品化时代。皓元医药同步梳理当前快速分化的靶向降解技术平台，编制《靶向降解技术缩写词典》，供行业同仁参考交流。
02 靶向降解技术缩写词典
当前靶向降解技术体系可按细胞降解机制分为三大方向，各方向在靶标可及范围、分子设计策略与成药性上各有侧重，以下逐一梳理。
2.1 UPS / 蛋白酶体途径
UPS是最早被利用的细胞内降解系统，也是目前临床转化程度最高的技术方向。其核心原理是：双功能分子一端识别靶蛋白（POI），另一端招募E3泛素连接酶，诱导POI发生K48位多聚泛素化，随后被26S蛋白酶体识别并降解。UPS技术群中，PROTAC以小分子三元复合体介导降解，Molecular Glue则以单价分子诱导全新蛋白-蛋白相互作用界面；两者均已进入产业化阶段。近年涌现出光控（PHOTAC/Opto-PROTAC）、点击组装（CLIPTAC）、转录因子特异性（TRAFTAC/TF-PROTAC）等衍生策略，进一步拓展了靶标范围与时空可控性。
▲ 表1 UPS / 蛋白酶体途径
2.2 内涵体–溶酶体途径
该方向突破了UPS对胞内可溶性蛋白的局限，将降解版图扩展至膜蛋白和分泌蛋白。核心策略是招募细胞表面内吞受体（CI-M6PR、ASGPR、TMEM97等），通过受体介导的内吞作用将靶蛋白-降解剂复合物转运至内涵体，最终在溶酶体中完成降解。LYTAC是该方向的开创性工作；此后相继发展出以双特异性抗体为载体的AbTAC/PROTAB、利用细胞因子受体的KineTAC等多种策略。该技术方向尤其适合肿瘤免疫靶标（PD-L1、EGFR）、炎症细胞因子及生长因子的降解，临床转化价值显著。
▲ 表2 内涵体–溶酶体途径
2.3 自噬–溶酶体途径
自噬途径是降解大分子聚集体、错误折叠蛋白及细胞器的主要细胞内通路，也是靶向降解技术扩展至神经退行性疾病和代谢疾病的关键方向。AUTAC利用p62/K63泛素化启动选择性自噬；ATTEC通过直接连接LC3蛋白实现不依赖泛素化的降解，可靶向难以泛素化的mHTT等异常聚集蛋白；AUTOTAC则进一步借助p62相分离机制处理蛋白聚集体。在细胞器靶向方面，mito-ATTEC和AUTAC-Mito聚焦线粒体质量控制，LD-ATTEC则延伸至脂质代谢调控。
▲ 表3 自噬–溶酶体途径
除了上述三大类途径，还有两类方向因为作用机制类似或者相关，我们也通常放在一起讨论。
2.4 蛋白稳定化工具：DUBTAC
DUBTAC（去泛素酶靶向嵌合体）是UPS路径的反向工具：通过招募去泛素酶（DUB，如USP14）阻止靶蛋白被泛素化降解，从而实现蛋白稳定化。代表性靶标为CFTR F508del突变体（囊性纤维化致病蛋白），该蛋白因错误折叠而被细胞过度清除。DUBTAC不属于降解剂，但其事件驱动稳定化机制与PROTAC逻辑对称互补，在机制研究和化学生物学领域具有独特价值。
▲ 表4 蛋白稳定化工具
2.5 RNA靶向降解
RNA靶向降解（TRD）与靶向蛋白降解（TPD）作用底物不同，但共享“靶标识别模块 + 降解机制招募模块”的双功能事件驱动设计范式，因此在技术体系和商业生态层面常被纳入靶向降解的广义框架统一讨论。RNA靶向降解是当前靶向降解领域扩张速度最快的新兴方向之一。传统ASO/siRNA通过RNase H或RISC机制实现RNA抑制，而TRD平台的特点是主动招募内源性RNA降解机制，实现催化性、可循环的RNA清除。RIBOTAC通过小分子招募RNase L，开创了该领域的先例；rASO将ASO骨架与RNase激活模块整合，兼顾靶标特异性与临床可操作性；YTAC则将靶标延伸至m6A修饰RNA，通过招募YTHDF2切入表观转录组调控层。
▲ 表5 RNA靶向降解技术
03 总结与展望
从PROTAC开启蛋白靶向降解时代，到LYTAC、AUTAC将降解边界从胞内可溶蛋白扩展至胞外蛋白、膜蛋白和细胞器，再到RIBOTAC等RNA降解嵌合体的兴起，靶向降解技术正逐步演变为覆盖蛋白质组、转录组乃至亚细胞结构层面的新型药物发现范式——"事件驱动（event-driven）"型药物概念正在重塑新药研发的底层逻辑
从产业化进展来看，全球已有首款PROTAC上市，还有多款PROTAC进入临床II/III期研究，多款分子胶药物已获得FDA突破性疗法认定。溶酶体降解通路（LYTAC/KineTAC）及自噬降解平台正快速推进临床前开发，预计未来3-5年将陆续进入IND申请阶段。RNA降解领域，以RIBOTAC为代表的小分子RNA降解策略则有望在RNA结构靶向药物领域形成新的突破口。
可以预见，随着E3连接酶配体多样化、蛋白晶体结构解析能力提升（AI辅助结构预测）及递送技术的持续进步，靶向降解技术的适用靶标范围、组织选择性与成药性将不断拓展，推动"不可成药（undruggable）"靶点开发进入新一轮加速周期。
参考文献
[1]Crews CM, Lai AC. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024.
[2] Li Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024.
[3] Wang Y, et al. Nat Rev Cancer. 2025.
[4] Banik SM, et al. Nature. 2020.
[5] Takahashi D, et al. Mol Cell. 2019.
[6] Li Z, et al. Nature. 2019.