【皓元·行研】ADC专利布局全解析：如何在百亿市场筑起技术护城河？
● 2030年市场规模超600亿美元！ADC市场的机遇与挑战
从Adcetris到Kadcyla，再到Enhertu，以及近期全球首个双抗ADC III期研究成功，抗体偶联药物（ADC）正在迅速重塑肿瘤学和靶向治疗领域。在2025年6月举办的ASCO大会中，来自中国的ADC报道数高达89项，占大会ADC整体报告数的48.4%。根据弗若斯特沙利文 (Frost & Sullivan) 的预测，2023年到2030年期间，全球ADC药物市场规模仍旧将以30.3%的年复合增长率继续增长，预计2030年将增长至662亿美元。
但在这片蓝海之下，是错综复杂的专利困局。Global Data数据显示，仅2020年至2023年间，全球就围绕ADC申请和授予了63万+项专利。研发者必须从抗体表位特异性、连接子化学结构、有效载荷作用机制等多维度着手，构筑立体化的知识产权保护网络，在有限的结构空间内创造出具备显著差异性的技术方案，方能在激烈的市场竞争中建立可持续的技术壁垒。ADC核心的“抗体-连接子-有效载荷”三位一体结构看似固定，却为创新研发带来了独特的专利挑战，令实际研发面临巨大专利挑战：如何证明你的ADC不是“旧瓶装新酒”? 如何用专利筑起技术护城河？
● ADC专利布局的三大核心维度
PART 01 物质组成：核心技术的“定海神针”
通常认为，“物质成分”或序列专利是最有价值的专利，这在很大程度上是由于此类专利提供的覆盖范围广。可在ADC领域获得专利的物质示例包括：
· 抗体，例如抗体的序列、有效地概括抗原表位结构/功能的特性，针对单克隆抗体的权利要求可以用结构特征限定，也可以用产生它的杂交瘤来限定。抗体的新颖性以及能够结合新抗原的抗体的创造性容易判断，已知抗原结合的抗体的创造性遵循“三步法”判断。
· 有效载荷(具体化合物或马库什结构)。
· 连接子，当接头为全新时，可以保护接头本身的结构，并且可以延伸保护具有该全新接头的ADC，接头以外的其他结构例如连接子和有效载荷等可根据需要任意选择。
· 连接子和/或有效载荷任意片段组合。
· 抗体+有效载荷+接头的组合。
· 连接子和/或有效载荷晶型。
PART 02 制造方法：延长专利保护生命周期的巧招
尽管物质成分专利的重要性不可动摇，但由于从临床到上市时间漫长，产品本身的专利期限通常会在产品进入市场之前或之后不久到期。ADC的制造是一个复杂的过程，在建立安全、稳健和可扩展的合成工艺方面面临许多挑战，新的制造方法往往也能提供非常有价值的专利覆盖范围。可申请专利的制造方法示例包括：
· 抗体生产。
· 偶联方法(例如，随机偶联或定点特异性偶联，或控制药物抗体比)。
· 在ADC生产和/或纯化过程中提高纯度和/或均匀性的方法。
· 连接子和/或有效载荷任意片段组合。
· ADC片段制备方法。
PART 03 治疗方法：从适应症到联合用药
治疗方法专利对ADC的新用途提供了额外、有针对性的覆盖，在ADC领域提供重要价值的治疗方法专利可包括：
· 给药方法/剂型，和/或其它物理或功能效果参数。
· 适应症，即使所述抗体已知，但应用在不同的医疗用途亦可专利性；
或者相同连接子和有效载荷结合偶联不同抗体。
· 特定患者亚群及其组合，特别目前精准医疗作为《十四五生物经济发展规划》的重要发展领域，用途采用瑞士型权利要求的疾病分型分期医药用途发明构成了精准医疗类发明的重要保护形式，可参考第568709号无效宣告中复审和无效审理部审查标准。
· 联合疗法。
△ ADC 可专利性的潜在领域图[2]
● 两大头部玩家的布局之路
PART 01 SEAGEN
截至2025年7月8日，智慧芽ALL_AN:(TREE@"SEAGEN INC")检索结果360+组PatSnap同族。作为ADC领域的先行玩家，Seagen自2003年起针对ADC进行专利申请，从抗体、有效载荷、连接子、组合等多个方面进行了严密的保护。
例如，2006年，Seagen在专利WO2007011968A中布局保护了β-葡糖苷酸连接子药物偶联物，其创新点在于连接子中含有β-葡糖苷酸。这种结构能够提供血清稳定性以及将疏水性药物靶向递送至癌细胞,同时最大限度地减少对非靶细胞的毒性。
△ WO2007011968A同族US8039273B2 Claim 1
可以看到，该专利的授权范围十分广泛，对于抗体、有效载荷都没有限制，只要是连接子上带有其特定的葡糖苷酸结构都会落入其专利保护。在说明书中，公开了β-葡糖苷酸断裂和1,6-自消去机理，实施例的有效载荷选择为MMAE，无喜树碱类有效载荷：
2015年，Seagen又在WO2013173337A2中公开并保护了一种自稳定接头偶联物，这种包含碱性基团和吸电子基团的自稳定连接体可以催化琥珀酰亚胺环的水解，防止逆反应并通过提高琥珀酰亚胺环水解速率来维持载药量，从而确保 ADC 在循环中保持稳定,并在肿瘤细胞内有效释放药物：
△ WO2013173337A2同族EP2850094B1 Claim 1
该专利的实施例中选择MMAE作为有效载荷；并且，Seagen在专利中还提出了自稳定接头与WO2007011968A中保护的β-葡糖苷酸连接子结合起来：
2019年，Seagen申请了WO2019236954A1。这篇专利中，将自稳定接头与和β-葡糖苷酸连接子结合起来，并与前两篇专利未使用过的全新有效载荷——喜树碱结合起来，组建并保护全新的ADC组合物：
△ WO2019236954A1同族US12194321B2 Claim 1
该专利使用β-葡糖苷酸和自稳定接头接上喜树碱有效载荷，目的在于拓宽和强化前两篇专利应用。可以看到，三篇专利对应落地进入各国授权专利的权利要求范围较宽泛，互相交织，形成了较为牢固的护城河，是Seagen专利策略的一个缩影，Seagen成为了明星Biotech，依靠的正是其在ADC领域上诸多授权专利所圈出的"独家领地"。
PART 02 第一三共和DS-8201
提到ADC，Enhertu®（DS-8201)这款药物一经问世，就在市场上掀起巨大的风暴。据第一三共的年报显示，Enhertu在2024年的全球销售额为5243亿日元（约34.77亿美元），与2023年（3438亿日元）相比，同比增长52.5%。中国市场，Enhertu的2024年销售额为93亿日元（约0.62亿美元）。从2023年开始，Enhertu已经是销售额最高的ADC药物，而在可以预见的将来很多年里，它很可能仍会占据头把交椅。
作为第一三共的当家花旦， DS-8201的专利保护网可谓是无比严密：
△ DS-8201核心专利概况
而除了核心专利之外，第一三共也一直在制备、晶型、用途、联合用药等各个方向进行全方位布局，不断地加强对DS-8201的保护网：
同时，其在美国不断地进行续案申请，例如，其在2014年申请的核心专利WO2014057687A1(保护DXD、DXD+连接子)，就在2025年2月13日公开了新同族US20250049782A1，要求保护连接子+接头结构的制备方法及制备连接子不同中间体化合物。由于美国专利续案的不确定性，这种“悬而未决专利”无疑将会对竞争对手产生极大的威胁。Seagen和第一三共之间绵延许久的侵权案，争议专利正是Seagen在既往专利上接续而来的US10808039B2。美国的专利续案重新构建权利要求，加入先前申请专利时没有披露的技术特征，这件专利的权利要求1概括了一个四肽单元，GGFG四肽连接子落入专利保护范围。
△ US10808039B2的续案历史及Claim 1
续案专利US10808039在2020年通过授权后，Seagen立刻向第一三共提起侵权诉讼。2022年4月，得克萨斯州东区法院的陪审团判决Seagen胜诉，第一三共需支付4,182万美元，2023年10月，同样来自得克萨斯州东区法院的修正后的终审判决中要求第一三共赔付2022年4月1日 至2024年11月4日（专利截止日）之间DS8201的8%专利使用费。
2022年败诉后，不甘心的第一三共向专利审判和上诉委员会（Patent Trial and Appeal Board，PTAB）提出双方复审程序（PGR），对039专利提起无效请求。2024年1月17日， USPTO宣布Seagen/辉瑞关于US10808039专利的所有主张无效，原因是Seagen的原始专利说明书中没有记载这个四肽，更没有GGFG四肽连接序列，不仅如此，上面也没有记载任何一个仅由甘氨酸和脯氨酸组成的四肽实例。即使基于GFLG，ALAL和GSVQ等公开的四肽，也无法概括出仅由甘氨酸和脯氨酸组成的四肽。因此PTAB认为039专利无法享受优先权，DS-8201的Ogitani相关资料成为了现有技术。
自此，这场DS-8201的诉讼大战告一段落。但显而易见的是，不论专利是以保护核心产品和关键技术为重点保护式定位，还是以应对市场竞争为对抗式定位，注重挖掘和部署高价值核心专利，完善周密的专利布局都将成为ADC商业化的入场券。
PART 03 全方位布局的实战策略
策略一：全球化卡位——因地施策
在全球ADC市场竞争中，企业必须认识到不同国家和地区的专利法律存在显著差异，并据此灵活调整其专利申请和权利要求策略。这种“因地制宜”的策略对于确保全球范围内的有效专利保护至关重要。
以抗体专利为例，不同司法管辖区的审查标准和可专利性存在明显差异。在中国，抗原表位描述抗体的撰写方式可能存在支持性问题。在美国，最高法院在Amgen Inc. v. Sanofi,598 U.S. 594 (2023)一案中的裁决得出同样结论，针对与特定表位结合的抗体的广泛属权利要求是不允许的。相比之下，《欧洲专利局审查指南》中仍然允许对抗体属，包括与新表位结合的抗体的权利要求。EPO审查实务上，抗体的可专利性很大程度上是依据不同的状况而定，寻求抗体保护的请求项必须聚焦所讨论的抗体靶标（特定抗原）的特异性，以及该抗体所针对的靶标是否已在现有技术中有描述，故抗体的靶标特征对于一个抗体的可专利性具有关键性的影响。
策略二：全生命周期覆盖——从实验室到药
ADC的研发是一个漫长且投入巨大的过程，因此，专利保护不应是单一事件，而应贯穿于产品从实验室到药房的整个生命周期，形成多层次、动态的专利壁垒。
· 早期研发阶段：保护ADC核心部件（如新型抗体、高效载荷、稳定连接子、偶联平台技术等） 。此时的专利旨在保护基础性发明，为后续开发奠定排他性基础。同时，进行早期专利分析，可以帮助研发团队识别新兴创新领域和潜在的专利机会，从而指导研发方向，避免重复劳动或潜在侵权。
· 临床开发阶段：随着ADC候选药物进入临床前和临床试验阶段，产品设计和制造工艺会不断成熟和优化。此时，应根据研发进度，及时提交新的专利申请，以专利布局保护更多创新，例如：改进的偶联位点、优化的药物抗体比（DAR）、更稳定的配方。
· 上市与商业化阶段： 即使产品获得批准上市，专利保护工作也远未结束。企业应继续探索并申请针对新适应症、组合疗法（例如与免疫疗法联用）、新的给药方案或改进的生产工艺的专利 。这些“后续专利”能够有效延长产品的市场独占期，抵御生物类似药的竞争，并为未来的产品迭代和市场扩张提供持续的知识产权壁垒。目前，中国全面实施药品专利期限补偿（PTE）制度，可通过延长专利延续产品生命周期，需特别注意PTE请求人需指定权利要求，新药中活性物质即ADC，即抗体-连接子-有效载荷，新药相关技术方案是ADC，权利要求仅保护抗体a无法获得PTE延长，新药相关技术方案未落入指定专利权利要求的保护范围的，不予期限补偿。推荐权利要求撰写方式，一种抗体偶联物，包括裸抗-连接子-有效载荷。
· 通过在ADC研究的每个关键节点进行前瞻性的专利布局和动态管理，根据管线研究进度，控制相关专利申请及公开进度，企业可以最大限度地保护其研发投入，确保产品在不同阶段的市场排他性，并为长期的商业成功奠定坚实基础。
策略三：动态监控——知己知彼，百战不殆
ADC专利格局瞬息万变，企业必须持续动态监测新的专利申请、竞争对手的研发动态和市场趋势，并积极更新信息，以有效防范风险。竞争分析不仅关注对手的已授权专利，还要深入了解其研发重点、在研管线、市场策略以及近期交易活动，从而及时调整自身的知识产权战略，保持竞争优势。
● 结语
在ADC疗法蓬勃发展的时代，全面的专利布局不再是可选项，而是企业取得并维持竞争优势的战略基石。在专利审查实务上，审查时须注意不同形式的请求项的解释，例如以抗原、特定结合位点、结合特性或抗体竞争结合等功能性限定的请求项，或是以CDRs、轻／重链可变区或轻／重链序列等结构特征的权利要求；须厘清所请求保护范围与说明书揭露内容之对应关系，并持续精进检索技巧。确保市场排他性，并为企业在激烈的市场竞争中提供了强大的谈判筹码。通过持续的创新、审慎的知识产权布局以及战略性的合作，ADC企业将能够驾驭复杂的市场格局，充分释放这一突破性疗法的潜力，为全球患者带来更多希望。
参考文献：
[3] WO2007011968A2
[4] WO2013173337A2
[5] WO2019236954A1
[6] US10808039B2
[7] CN114262379B
[8] 赋青春公众号 专利战场药企博弈 创新保护精准医疗及精准医疗发明专利审查思路的探索与实践 2025年06月17日