DAC：攻克“难成药”靶点的新策略
在不断发展的靶向治疗领域，降解剂抗体偶联物（DAC）正迅速成为一种备受关注的新型治疗模式——它将抗体的精准靶向能力与降解剂的催化作用相结合。 DAC由三大关键部分构成：单克隆抗体（mAb）、载荷（Payload）以及连接子（Linker）。这与ADC的结构相似，不同之处在于DAC用小分子蛋白降解剂（如PROTAC或分子胶）替代了ADC中的细胞毒性载荷。DAC具有高度选择性，其设计旨在靶向特定细胞表面表达的抗原。DAC被靶细胞内化后，经溶酶体降解释放出蛋白降解剂，后者通过泛素-蛋白酶体系统实现致病蛋白的靶向清除（图1）。
图1 Degrader-Antibody Conjugates, digital image, from ( https://www.cullgen.com/dacs )
与传统蛋白降解剂相比，DAC通过将降解剂直接递送至目标细胞，实现了更高的选择性。常见的ADC载荷类型，如DNA损伤剂和微管抑制剂，虽然活性极强，但也可能作用于正常、非病变细胞， 从而带来脱靶毒性的风险。相比之下，DAC采用蛋白降解剂作为载荷，能够针对特定靶蛋白发挥作用，从而提高整体治疗指数，并在更低剂量下实现相当的疗效——既克服了TPD的递送难题， 也优化了ADC的安全性问题。
值得注意的是，DAC为应对如GSPT1这类“难成药”靶点提供了一种极具前景的替代策略。GSPT1是目前最常见的DAC靶点之一，由于缺乏小分子结合口袋， 使其难以通过传统药物方式实现成药。DAC通过结合TPD的催化降解机制与抗体的精准递送功能，有望突破现有治疗策略的局限。
据Beacon数据，目前全球共有47款DAC产品在研，其中87%的项目于2024年和2025年新进收录。这一短时间内的快速增长趋势，体现了业界对DAC相较于其他TPD技术路径的关注度正迅速提升。
图2 重磅交易速览
· 如图2所示，DAC正获得越来越多的投资关注。该领域正在迅速升温，吸引了既有大型制药公司，也有专注于DAC的新兴初创公司。默沙东（Merck）和百时美施贵宝（BMS）等头部企业正在扩展其DAC研发管线 ，而Firefly Bio和Bioloomics等生物技术新秀则已成功获得数百万美元融资。DAC相关交易正呈现出更大规模和更高的战略价值。
当前，肿瘤治疗领域仍是DAC开发的主要方向。DAC通过提供肿瘤特异性靶向能力，并能够作用于此前被认为“不可成药”的蛋白靶点，有望为实体瘤等难治癌症带来更安全、更有效的治疗选择。 未来，DAC的适应症范围也有望拓展至自身免疫性疾病等非肿瘤领域。随着这一路线持续成熟，DAC有望撬动更多“不可成药”靶点，并重塑靶向蛋白降解的未来格局。
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